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第1章 - 临床前药物开发:将基础研究转化为临床工作

一旦细胞系中的研究表明,新试剂具有抗增殖性质并且能够抑制其目标,体内在实验动物模型中进行研究,以进一步确定抗肿瘤活性,并提供后续临床开发所需的药理学和毒理学数据。必须评估一种新药剂的抗肿瘤作用体内对于那些已知(或认为已知)靶点的药物,应努力证明所观察到的抗肿瘤作用与靶点调节有关,并建立靶点抑制与所观察到的抗肿瘤作用之间是否存在剂量依赖关系。药效学终点用于定义目标抑制体内可以基于目标的目标和药物的作用机制(例如,测量激酶抑制剂的底物磷酸化,测量小寡核苷酸的mRNA和蛋白质水平等)。最近,也已经用于检测动物模型中一些新试剂的成像技术(例如,使用动态对比度增强的磁共振成像检测血管生成抑制)。

除了药效学测量,药代动力学研究还提供有关药物吸收、代谢、排泄和血浆-蛋白结合的信息。还在动物身上进行了安全药理学和毒理学研究。其目的是估计首个人体I期研究的安全起始剂量,评估对靶器官的毒性作用,并帮助临床研究选择不同的剂量方案和剂量递增方案。

首次研究的开始剂量的选择通常基于啮齿动物和非啮齿动物(狗或猴)物种中的毒理学评估,并且选择最敏感的物种用于安全起始剂量测定。美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药物局(EMA)建议在进行人阶段评估之前在啮齿动物和非啮齿动物物种中评估新的抗癌剂。十分之一的致命剂量至10%的小鼠(LD10)和在非啮齿动物中导致无毒性(TDL)的最低剂量的六分之一至三分之一,是许多抗癌药剂选择起始剂量时最常用的一些参数。虽然这些方法已被广泛应用于细胞毒性药物,但它们预测分子靶向药物安全起始剂量的能力仍存在争议,目前尚不清楚哪种动物模型能更好地预测安全起始剂量。此外,不存在标准参数,对于大多数新药剂,已经使用多种参数来确定安全起始剂量。在我们最近的评论first-in-human分子靶向制剂的研究,只有3.7%的第一阶段试验起始剂量超过了最大耐受剂量,提供证据表明,除了一个非常小的比例的新代理,选择起始剂量普遍安全。更好地了解一种新药剂的作用目标和机制,有助于选择最能预测人类毒性的动物模型。

关于的最重要问题体内然而,研究了一种新的抗癌剂的可能性是由于在动物中观察到的抗肿瘤活性可以转化为临床显着的疗效。对最佳动物模型存在实质性争议,这些动物模型将积极预测人类的抗肿瘤活性。通常,没有单一的系统被认为是人类肿瘤的抗肿瘤活性的最佳阳性预测因子。通过皮下或原位接种肿瘤植入免疫缺陷小鼠的异种移植肿瘤(种植体外或从患者的肿瘤活组织检查获得),作为评估大量抗癌剂的模型。Xenografts have several limitations (e.g. a low tumour establishment rate for many human tumours, low reproducibility of “real” cancer with respect to surrounding tumour environment, and growth rates that do not mimic the ones in human cancer, among others), but they represent a valid model and they have contributed to the identification and development of many new agents. More recently, the possibility to obtain genetically engineered mice that recapitulate a specific cancer genotype has opened new horizons in the preclinical evaluation of new compounds. The discovery that genes with either oncogenic or tumour-suppressor activity may be altered in human cancer, and the possibility to introduce these changes by various techniques into mice, raise the possibility to study the anti-tumour activity of a new agent against tumours that more closely recapitulate the biology of human cancer.

对新抗癌剂的体外评估 同伴诊断发展

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