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第一章-临床前药物开发:将基础研究转化为临床工作

一种新的抗癌药的开发首先要评估其对一组恶性细胞系的抗肿瘤活性。这些测试有助于确定化合物,值得进一步评估的动物模型。有几种方法可以检测一种新药剂对肿瘤细胞系的抗肿瘤作用,如使用掺入放射性核苷酸的抗增殖试验,如[3.H]胸苷,直接细胞计数,或集落形成。另一些用比色法评估生存能力或生长。

以美国国家癌症研究所筛选模型(NCI-60)为代表的筛选模型对数百种化合物的评估非常有用。它是由60种不同的细胞系从主要的人类肿瘤,并提供了一个快速评估的来源在体外新化合物的抗肿瘤活性。每一种新药剂都要针对每种细胞系进行测试,以评估其抑制生长或导致细胞死亡的能力。基于参数,如药物浓度导致:50%的细胞生长抑制(GI)50),或完全生长抑制(TGI),或50%细胞的细胞毒性杀伤(LC)50),每一种化合物就会产生一种特殊的指纹,可以与具有相同或不同作用机制的其他化合物的活性进行比较。

尽管对天然产物的经验筛选发现了抗癌药物,如紫杉醇和小曲霉素,但目前的药物发现策略倾向于合理的、生物驱动的方法,即开发抑制参与肿瘤形成和进展的特定分子靶点的药物。这可以通过高通量筛选小分子文库来实现,或者通过更复杂的结构引导发现方法来识别干扰特定分子靶点的化合物。先导化合物受到特异性评价,以测试他们的能力,接合和相互作用的假定分子目标。研究在体外因此,设计的目的不仅要表明一种新药剂对细胞系具有抑制或细胞毒性活性,而且要证明它能够产生靶抑制,以支持其潜在的作用机制。

一种新药剂的靶抑制的评估在体外(以细胞为基础和非细胞为基础的测定)通常是基于药物的浓度来抑制其靶点的活性。对于许多以特定酶为靶标的新药剂,这是通过测量产生50%酶抑制(IC)所需的药物浓度来评估的50)。低剂量引起抑制的药物在体外(例如集成电路50在低纳摩尔范围)是首选,因为它们更有可能在临床研究中产生有利的治疗指数。的集成电路50对同家族的其他酶也必须确定,以确定该制剂对其目标物的特异性。如果一种药物在低IC时抑制几种酶50,它可以通过调节不同的靶点发挥作用。这一发现在研究一种新药的抗肿瘤作用机制时必须加以考虑,也可能会增加多靶点抑制导致不良副作用的可能性。

在体外使用肿瘤细胞系研究代表了抗肿瘤活性的评价和一个新的抗癌剂的作用机制的阐明的初始步骤,它们有局限性的患者,并且更重要的是,预测在动物模型中的积极影响与癌症。事实上,从它们派生自肿瘤细胞系存在重要的生理上的差异,他们不反映人类癌症的复杂性和肿瘤细胞和它们的微环境之间复杂的相互作用。如今,它已成为明显,抵抗治疗的重要机制依赖于肿瘤细胞和周围间质细胞和这些条件之间的关系是不容易在临床前研究中重现。指某东西的用途体外模型(即使用直接从患者身上提取的细胞或组织,并在外部环境中进行测试,以最小的人为改变),肿瘤细胞和基质细胞的共同培养和发展在体外带有肿瘤球体或多层细胞的模型代表了更好地繁殖的一些可能性在体外人类肿瘤的复杂性及其与微环境的关系。

最近,特定的基因变化导致特定类型肿瘤的发展,这一发现使得一些新药剂的抗肿瘤活性可以在表达这些基因变化的肿瘤细胞系中得到评估。此外,比较这些药剂在相同肿瘤类型的野生型细胞系中的行为可以提供信息。与杂合或野生型BRCA1/2细胞系缺乏活性相比,PARP抑制剂在BRCA1/2缺失细胞系中的抗肿瘤活性是一个例子。这样的证据在体外研究是为随后的临床发展的几个PARP抑制剂用于治疗肿瘤轴承纯合突变在BRCA1 / 2基因的基础。该在体外因此,评估一种新制剂对具有特定基因变化的肿瘤的抗肿瘤活性,可能为其在基因选择的患者群体中的临床发展提供强有力的理论依据。

第1章 - 临床前药物开发 动物模型研究

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